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    公开号:WO1991007962A1
    申请号:PCT/JP1990/001552
    申请日:1990-11-29
    公开日:1991-06-13
    发明作者:Junzo Seki；Kouichi Ushimaru；Makoto Sugiyama
    申请人:Nippon Shinyaku Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 寄
    [0002] 脂 肪 乳 剤 技 術 分 野
    [0003] 本発明は、 抗真菌活性を有し永に難溶なィ ミダゾール系 化合物の製剤に関する。 さらに詳しく は、 ィ ミダゾール系 抗真菌剤、 単純脂質、 リ ン脂質および氷を舍有してなる感 染症治癍用医薬組成物に関する。
    [0004] 背 景 技 術
    [0005] 各種ィ ミダゾール系抗真菌剤は優れた抗真菌作用を有し, 既に臨床で種々の感染症の治療に用いられている。
    [0006] 例えば、 ィ ミダゾール系抗真菌剤の代表的存在である ミ コナゾールは、 全身投与でき、 確実な効果が期待される重 要な抗真菌剤である。
    [0007] しかし、 その注射用製剤は、 ミ コナゾールが水に難溶な ため、 ポ リオキシエチレン硬化ヒマシ油 （H C 0— 6 0 ) 等の界面活性剤により可溶化する必要があった。
    [0008] この界面活性剤 H C O— 6 0 は最近、 了ナフイ ラキシー 型ショ クを引き起こすことが判り、 医薬品の添加物と し て問題視されている。 それ故、 この製剤の臨床使用は、 著 しく制限され、 十分な薬物療法を行うことができない難点 を有しており、 改善が望まれていた。
    [0009] 本発明者らは、 有害なポ リオキシエチレン硬化ヒマシ油 ( H C O - 6 0 ) 等の界面活性剤を含有することなく、 水 に難溶なィ ミダゾール系抗真菌剤を製剤化し、 加えてィ ミ ダゾール系抗真菌剤のもつ分子レペルの薬理作用機構 （抗 真菌作用〉 そのものに影響を与えることなく、 感染部位へ の薬物移行性にも優れた投与剤形を提供することを目的に 検討し続けた結果、 ようやく本発明を完成させることに成 功したものである。
    [0010] 通常、 投与された薬物は、 その薬物分子の持つ固有の性 質により生体内を移動分布する。 そして作用部位に到達し 薬効を発現する。 このとき薬効発現に必要な部位にのみ薬 物が集中することが好ましいが、 一般には身体全体に薬物 は分布し、 不要な部位にも薬物が移動する。 時にこれが副 作用の原因となる。 そこで、 薬物の体内動態を改善するこ との重要性及び必要性が生じる。
    [0011] 本発明者らは、 上記の事情に鑑み、 ①薬物の薬理作用そ のものに影簪を与えることなく、 ②薬物の効率的な病巣組 織内への選択的移行を可能たらしめ、 ③薬物の血中濃度を 持続させ、 ④必要とされる薬物投与量を減じることができ、 ⑤有害な添加物を用いない、 安全で一靥有効なィ ミダゾ一 ル系抗真菌剤の新規な製剤化を検討し続けた結果、 ようや く本発明を完成させることに成功したものである。
    [0012] 発 明 の 開 示
    [0013] 本発明の要旨は、 ィ ミダゾール系抗真菌剤を主成分とす る脂肪乳剤を製造するにあたって、 単純脂質、 リ ン脂質お よび永のそれぞれの構成成分の組成比を限定したところに め O o
    [0014] 本発明においては、 ィ ミダゾール系抗真菌剤は全体の脂 肪乳剤に対して 0. 001〜10% (w/v) 含有するようにする。 本発明においては、 単純脂質は全体の脂肪乳剤に対して 0. 05 〜30% (w/v) 含有するようにする。
    [0015] 本発明においては、 リ ン脂質は上記の単純脂質に対して 重量比にして 0. 05 〜 2倍量含有するようにする。
    [0016] これより少ない量では、 粗大粒子の混入が避けられず、 薬物を含有した安定な脂肪乳剤とすることができない。 こ れより多い量のり ン脂質を用いた場合は、 リ ポソー厶粒子 の混入が避けられず、 均一な脂肪乳剤が得られない。
    [0017] 本発明の構成成分である氷は、 適当量舍有するようにす る 0
    [0018] これらの成分構成により、 安定な微粒子化乳剤が得られ、 このものがきわめて優れた特徴を有する医薬組成物であり、 新規のィ ミダゾール系抗真菌剤製剤として利用できること が本発明により初めて明らかになった。
    [0019] 本発明の脂肪乳剤は、 平均粒子径が 0. 5 i以下である。 本発明の脂肪乳剤は、 1 <以上の乳剤粒子を含まない。 本 発明の脂肪乳剤は、 きわめて微細で安定である。
    [0020] 本発明の脂肪乳剤の乳剤粒子は、 ①感染症に起因する炎 症及び生体防御反応により局所に集合するマクロファージ 等の貪食性細胞に移行するため、 ②炎症性血管は血管透過 性が亢進しているので感染部位で血管内から病巣組織内に 選択的に容易に漏出するため、 等の理由により効率的な病 巣部位への薬物移行を達成することができる。
    [0021] また、 約 lOOnm l下の乳剤粒子は、 肝臓等の細網内皮系 による非特異的な取り込みが回避され、 薬物の血中濃度が いっそう髙く保たれる効果を得ることができる。 これは、 より多くの本発明乳剤粒子の病変組撙内移行につながる。 乳剤粒子の病巣内移行にともない乳剤粒子に包含されて いる薬物も病巣内に移行する。 このことにより、 薬物が容 易にそして選択的に病巣部に移行するから、 病巣部位での 薬物濃度が髙まりその効果を増大させることができる。
    [0022] 明によれば、 ィ ミダゾール系抗真菌剤は脂質の油滴 中にあるため、 周囲の環境から遮断された妆態で存在する ので、 酵素的又は非酵素的な分解を抑制することができ、 投与後においても薬物の安定性を改善することができる。
    [0023] 本発明の脂肪乳剤に使用される単純脂質としては、 例え ば、 精製大豆油、 綿実油、 菜種油、 胡麻油、 コーン油、 落 花生油、 サフラワー油、 ト リ オレイ ン、 ト リ リ ノ レイ ン、 ト リ ノ、'ルミチン、 ト リステ了 リ ン、 ト リ ミ リスチン、 ト リ ァラキドニン等の中性脂質を挙げることができる。 また、 コ レステ リ ルォレー ト、 コ レステ リルリ ノ レー ト、 コ レス テ リ ルミ リ ステー ト、 コ レステ リ ルパルミテー ト、 コ レス テ リル了ラキデー ト等のコレステロール誘導体をも挙げる ことができる。
    [0024] 血管内皮等に存在する種々のリパーゼ類により中性脂質 は比較的容易に分解されるのに対し、 コ レステロール誘導 体はこれらの酵素による分解を受けにく いため、 体内での 安定性が更に増すからである。
    [0025] y ン脂質としては、 例えば、 卵黄、 大豆、 牛、 啄等由来 のリ ン脂質または、 純合成的又は半合成的に得られる リ ン 脂質が挙げられる。 即ち、 ホスファチジルコ リ ン、 ホスフ ァチジルエタノ ールァミ ン、 ホスファチジルセ リ ン、 ホス フ ァチジルイ ノ シ トール、 ホスファチジルグリ セロール等 を挙げることができる。 例えば、 卵黄ホスファチジルコ リ ン、 大豆ホスファチジルコ リ ン、 ジパルミ トイ ルホスフ ァ チジルコ リ ン、 ジミ リス トイルホスフ ァチジルコ リ ン、 ジ ステア口イリレホスファチジルコ リ ン、 ジォレオイ ルホスフ ァチジルコ リ ン、 ジノ ルミ トイルホスファチジルグリ セ 一ル等を挙げることができる。 それらの永素添加物も用い ることができる。 なかでも好ましい代表例として、 精製卵 黄レシチンを挙げることができる。 また、 乳剤粒子に表面 荷電を賦与するためにステ了 リルアミ ン、 ジセチルホスフ エー ト、 ホスファチジン酸、 ホスファチジルグリセロール 等の荷菴を有する脂質をも用いることができる。
    [0026] 本発明の脂肪乳剤の製造にあたっては、 従来から行われ てきた種々の乳剤製造法をそのまま応用することができる。 例えば、 薬物を含めた全構成成分をマン ト ン一ガウ リ ン型 等の加圧噴射式ホモジナイザー、 ミ クロフルイダイザ一、 超音波ホモジナイザー等により充分に微細化して形成せし める方法が一般的である。
    [0027] このとき、 一般に知られる乳化補.助剤または安定化剤と して生理的に受け入れられるステロール類、 脂肪酸あるい はそれらの誘導体等を加えることもできる。 これらの代表 例としては、 コレステロール、 ォレイ ン酸等を挙げること ができる。
    [0028] 本発明の脂肪乳剤の形状や粒子径は、 電子顕微鏡、 光散 乱方式の粒子怪分析装匿、 メ ンブレンフィルターによる攄 過等により容易に確認することができる。
    [0029] 本発明の脂肪乳剤においては、 本発明の主成分のほかに、 例えば、 一般に注射剤に用いられる添加剤及び補助物質な どを舍有させることができる。
    [0030] これらの適当な例として、 例えば、 酸化防止剤、 防腐剤、 安定化剤、 等張化剤、 緩街剤等を挙げることができる。 こ れらの添加剤、 補助物質等の要求量及び最適量は、 その目 的に応じて変化させることができる。
    [0031] 上記のようにして得られる本発明の脂肪乳剤は、 必要に 応じて滅菌 （例えば濾過滅菌ゃ髙圧蒸気滅菌等） し、 窒素 ガスとともに了ンプル中に封入することができる。 又、 必 要に応じて凍結乾燠することができる。 凍結乾燥させた本 発明の脂防乳剤は、 適当な溶液の添加によって復元するこ とができる。
    [0032] 本発明の脂肪乳剤よりなる製剤は、 真菌感染症やウィ ル ス感染症等の治療又は予防を目的として、 ヒ ト又は種々の 動物の静脈内に投与するのが一般的である。
    [0033] この場合、 乳剤粒子の粒子径等の管理を十分に行う必要 がある。 なぜならば、 一般に 1 i以上の粒子が混在すると、 種々の毒性が発現することが知られているからである。
    [0034] また本発明の脂肪乳剤よりなる製剤は、 必要に応じて従 来品同様、 動脈内、 筋肉内、 髄腔内及び皮下等に注射剤と して投与することもできる。 また、 本発明の脂肪乳剤は、 点眼剤、 点 ¾剤、 柽ロ投与剤、 吸入剤、 膀胱注入剤又は坐 剤や軟膏等としても製剤化し使用することができる。 この 場合においても、 医薬上許容される基剤、 賦形剤等の添加 剤等を、 本発明に係る主成分のほかに本発明の脂肪乳剤に 含有させることができる。
    [0035] 本発明の脂肪乳剤よりなる製剤の投与量は、 投与ルー ト、 剤形、 症欤、 目的によって変化するが、 乳剤として一般に、 1 〜 1000m£ Z回が良好である。 ィ ミダゾール系抗真菌剤と しての投与量は、 成人に対して一般に 5〜 500mg /回がよ い o
    [0036] 本発明に適応できるィ ミダゾール系抗真菌剤として、 水 に難溶な化合物が望ましぐ、 ミ コナゾールが最も好ま しい。 本発明によれば、 ィ ミダゾール系抗真菌剤の臨床上の利 用価植を著しく高めることができる。
    [0037] 本発明の効果は、 従来の問題点を克服し、 ①薬物の薬理 作用そのものに影響を与えることなく、 ②薬物の効率的な 病巣組織内への選択的移行を可能たらしめ、 ③薬物の血中 濃度を持続させ、 ④必要とされる薬物投与量を減じること ができ、 ⑤有害な添加物を用いない、 安全で一雇有効なィ ミダゾール系抗真菌剤の新規な製剤化を達成したこと等に 集約することができる。 これらの効果は、 本発明により初 めて成されたものである。
    [0038] 本発明脂肪乳剤の構成成分は、 従来から医療現場におい て医療用として用いられてきた医療上許容される脂質を主 とするため、 接めて安全に使用することができる。 このこ とも本発明の重要な効果の一つである。
    [0039] 発明を実施するための最良の形態
    [0040] 以下に本発明の脂肪乳剤の製造に Kする実施例をあげて 本発明をさらに詳しく銳明するが、 本発明がこれらのみに 限定されるものではないことは明白である。
    [0041] 製造例 1
    [0042] ミ コナゾール 3 ing、 精製大豆油 0. 5g 、 及び精製卵黄レ シチン 0. 5g をク口 ホルム/メタノ ール （ 1 Ζ 1、 ν/ν ) 混液 lOOmg中で混合溶解した後、 D—タ り一エバポレー ターで滅圧下溶媒を完全に除去する。 これに、 0. 24 M グ リセ リ ン氷溶液を 8 m 加えホモジナイザーで撹拌し粗乳化 液とした。 0. 24 ίί グリセり ン水溶液を加えて 10m£に定容 した後、 氷冷下、 超音波ホモジナイザー （ブラ ンソ ン モ デル 1 8 5 ) で 60分間乳化し極めて敏細なミ コナゾールを 含有する脂肪乳剤を得た。
    [0043] 製造例 2 ミ コナゾール 2 g 精製大豆油 50g および精製卵黄レシ チン 5 g を約 60 tで加温混合し、 これに 0. 24 グリ セ リ ン水溶液を 500m£加えホモミキサーで携拌し粗乳化液とす る。 粗乳化液をマン ト ン一ガウ リ ン型ホモジナイザーによ り髙圧乳化し、 きわめて微細なミ コナゾールを舍有する脂 肪乳剤を得た。
    [0044] 製造例 3
    [0045] ミ コナゾール 29ng、 精製大豆油 0. 25 g 、 及び精製卵黄 レシチン 0. 25 g をクロ口ホルム /メタノ ール （ 1 Z 1、 v/v ) 混液 100m£中,で混合溶解した後、 ロータ リ一エバポ レーターで滅圧下溶媒を完全に除去する。 これに、 等張リ ン酸锾街液 8 を加えホモジナイザーで攪拌し粗乳化液と する。 等張リ ン酸緩街液を加えて 10m£に定容した後、 氷冷 下、 超音波ホモジナイザー （ブラ ンソン モデル 1 8 5 ) で 60分間乳化し極めて微細なミ コナゾ一ルを舍有する脂肪 乳剤を得た。
    [0046] 製造例 4
    [0047] ミ コナゾール 2 g 、 精製大豆油 20g 、 及び精製卵黄レシ チン 30g. を約 60 tで加温混合し、 これに 0. 24 M グリセ り ン水溶液を 100m£加えホモミキサーで撹拌し粗乳化液とす る。 粗乳化波をマイ クロフルイダイザ一により高圧乳化し、 きわめて微細なミ コナゾ一ルを舍有する脂肪乳剤を得た。 製造例 5
    [0048] ミ コナゾール 1 mg、 コ レステ リルォレー ト 0. 5g 、 及び 精製卵黄レシチン 0. 5g をク 口ホルム/メタノ ール （ 1 / 1、 v/v ) 混液 100«£中で混合溶解した後、 ロータ リ ー エバポレーターで減圧下溶媒を完全に除去する。 これに、
    [0049] 0. 24 M グリセり ン永溶液 8 m£を加えホモジナイザーで撹 拌し粗乳化液とする。 0. 24 M グリセ リ ン氷溶液を加えて 10m に定容した後、 超音波ホモジナイザー （ブランソ ン モデル 1 8 5 ) で 60分間乳化し極めて微細なミ コナゾール を舍有する脂肪乳剤を得た。
    [0050] 製造例 6
    [0051] ミ コナゾ—ル 3 mg、 精製大豆油 0. 5g 、 及び精製卵黄レ シチン 0. 4g 、 ジミ りス トィ ルホスファチジルグリセロー ル 0. ig をクロ口ホルム Zメタノ ール （ 1 Z 1、 v/v ) 混 液 100«£中で混合溶解した後、 D—タ リ ーエバポレーター で滅圧下溶媒を完全に除去する。 これに、 9 %ラク トース 水溶液 8 miを加えホモジナイザーで撹拌し粗乳化液とする。
    [0052] 9 %ラク トース水溶液を加えて 10m£に定容した後、 超音波 ホモジナイザー （ブラ ンソ ン モデル 1 8 5 ) で 6 0分間 乳化し極めて微細なミ コナゾールを含有する脂肪乳剤を得
    [0053] 3 0
    [0054] 製造例 7
    [0055] ミ コナゾール 5 ing、 精製大豆油 0. 5g 、 及び氷素添加卵 黄レシチン 0. 4g 、 コレステロール 0. lg をクロ口ホル厶 Zメ タノ ール （ 1 / 1、 v/v ) 混液 100JH£中で混合溶解し た後、 ロータ リーエバポレーターで滅圧下溶媒を完全に除 去する。 これに、 9 %ラタ トース水溶液 8 を加えホモジ ナイザーで撹拌し粗 i匕液とする。 9 %ラク トース水溶液 を加えて ΙΟπώに定容した後、 超音波ホモジナイザー （ブラ ンソ ン モデル 1 8 5 ) で 60分間乳化し極めて微細なミ コ ナゾールを含有する脂肪乳剤を得た。
    [0056] 製造例 8
    [0057] 製造例 1、 5及び 6で得られたミ コナゾール舍有医薬組 成物に、 アルブミ ン 0. 5g を加え、 その後凍結乾燥処理を 行い、 乾燠製剤を得た。
    [0058] [特性評価試験]
    [0059] 本発明の脂肪乳剤の特性評価試験結果を J¾下に記す。 各試験においては、 市販のミ コナゾール製剤を比較のた めに用いた。 各試料の詳細を以下に記す。
    [0060] 検体試料 ：製造例 3で得られた本発明の脂肪乳剤。
    [0061] 対照試料 ：市販の注射用ミ コナゾ一ル製剤 （商品名 ： フ口 リ ー ド F注、 登録商標。 持田製薬） 。 このものは、 界面活 性剤 H C O— 6 0による可溶化製剤である。
    [0062] 試験例 1 ： 血中澳度推移
    [0063] 実験動物として S D系雄性ラ ッ ト （体重約 250g ) を用 い、 検体試料及び対照試料を尾静脈より静脈内投与した。 投与量はミ コナゾールとして lOmgZkgとした。 投与後、 各 時間において頸静脈より少量採血し血漿を得た。 血漿中の ミ コナゾール濃度は髙速液体クロマ トグラフィ 一にて測定 した。 その結果を図 1 に示した。 検¾試料を投与した場合の血漿中ミ コナゾール濃度は、 対照試料より高かった。 本発明の脂肪乳剤は従来知られる 製剤に比べ、 髙ぃ血中'濃度が達成されることが示された。 試験例 2 ：炎症部位への薬物移行性
    [0064] 真菌等に感染した部位は炎症反応を起こすことが知られ ているので、 そのモデル系として、 実験的炎症部位への薬 物移行性について評価した。 実験動物として S D系雄 性ラ ッ ト （体重約 250 g ) .を用い、 胸腔内に 2 %スーカラ ゲニン 0. 1m を投与し、 実験的胸膜炎を作製した。 2. 5時 間後、 検体試料及び対照試料を尾静脈より静脈内投与した。 投与量は、 ミ コナゾールとして lOmgZkgとした。 投与後、 各時間において腹部大動脈より放血致死せしめ、 胸腔内に 漏出している浸出液を得た。
    [0065] 浸出液中のミコナゾール濃度は髙速液体ク口マ トグラ フ ィ 一にて測定した。 その結果を図 2に示した。 検钵試料を 投与した場合の浸出液中ミ コナゾール濃度推移は、 対照試 料よりも髙かった。 本発明の脂肪乳剤は従来知られる製剤 に比べ、 顕著な炎症部位 （感染部位） への集積性を有し、 より有効で安全な薬物療法が達成されることが示された。 試験例 3 ：粒子径の測定 .
    [0066] 製造例 2及び製造例 3の乳剤粒子の粒子怪について、 レ 一ザ一光による動的光散乱粒子怪測定装 gを用いその粒子 径について評価した。 その結果、 製造例 2の粒子径は、 約 150〜約 250 mnであった。 また製造例 2の脂肪乳剤は、 1 上の粒子を含まなかった。
    [0067] 製造例 3の平均粒子径は、 約 20〜約 lOOnmであった。 ま た製造例 3の脂肪乳剤は、 1 以上の粒子を含まなかった。 本発明の脂肪乳剤は極めて微細で、 均一な乳剤粒子より なることが明らかである。 また、 静脈内に投与する際、 毒 性上問題となる 1 ju以上の粒子をも含まないので、 有効で 安全な薬物療法が達成されることが明白である。
    [0068] 図面の簡単な鋭明
    [0069] 図 1は、 試験例 1の結果を示す。 縦軸は、 薬物の血漿中 の濃度 ( g / mi ) を示し、 横軸は投与後の経過時間 （分 ) を示す。 藝は対照試料を、 〇は検体試料を、 それぞれ表 す。
    [0070] 図 2は、 試験例 2の結果を示す。 縦軸は、 薬物の胸腔内 浸出液の薬物濃度 （ i g / mi ) を示し、 横軸は投与後の柽 過時間 （分） を示す。 肇は対照試料を、 〇は検体試料を、 それぞれ表す。
    [0071] 産業上の利用可能性
    [0072] £1上のように、 本発明によれば、 抗真菌作用を有するィ ミダゾール系化合物を注射剤として安全に有効量投与でき ることから、 医薬品産 ¾において有用である。
    权利要求:
    Claims 赣 求 の 範 囲
    1. )全体の 0.001〜： I0% (w/v) のィ ミダゾ一ル系抗真 菌剤、 （ )全体の G.5〜30% (w/v) の単純脂質、 （c)単純脂質 に対して 0.05 〜 2倍 （重量比） のリ ン脂質、 及び、 （d)適 当量の'永
    の上記 (a)、 ( )s (c)、 及び (d)を含有することを特徴とする脂 防乳剤、 又はその凍結乾燥製剤。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JP3074731B2|2000-08-07|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-06-13| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DE GB JP |
    1991-06-13| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1992-08-20| REG| Reference to national code|Ref country code: DE Ref legal event code: 8642 |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP31388289||1989-12-01||
    JP1/313882||1989-12-01||JP03500277A| JP3074731B2|1989-12-01|1990-11-29|脂肪乳剤|
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